Ilmuwan: Obat Kanker Mujarab Mendekati Kenyataan!

KONTEKS.CO.ID – Protein KRAS, yang bermutasi pada banyak kanker, dianggap ‘tidak dapat disembuhkan’. Sekarang para ilmuwan berharap untuk menyelamatkan banyak nyawa dengan sejumlah senyawa baru yang menargetkannya.

Ketika Terri Conneran, ibu tiga anak di Charlotte, North Carolina, didiagnosis menderita kanker paru-paru pada 2017. Dia mencari dukungan dari orang-orang yang mengalami hal yang sama.

Sejumlah kelompok bermunculan di media sosial berdasarkan mutasi spesifik yang ditemukan pada tumor manusia. Tetapi Conneran kecewa karena tidak menemukan kelompok seperti itu untuk menentukan mutasi pada kankernya, dalam gen yang disebut KRAS, yang bermutasi pada sekitar seperempat dari semua tumor.

Sebagian alasannya mungkin karena tidak adanya obat yang ditargetkan untuk mutasi pada gen ini. “Orang-orang yang tahu mengatakan bahwa KRAS tidak dapat diganggu gugat,” kata Conneran. Jadi dia memulai grupnya sendiri, KRAS Kickers.

Tahun lalu, Badan Pengawas Obat dan Makanan AS menyetujui terapi kanker bertarget KRAS pertama – sotorasib (Lumakras), yang dibuat oleh perusahaan bioteknologi Amgen di Thousand Oaks, California.

“Ini adalah harapan dalam pil. Sebagai hasilnya, kami memiliki pasien yang hidup hari ini,” ujar Conneran, yang telah menerima dana dari industri farmasi untuk mendukung kelompoknya. Obat bertarget KRAS kedua diharapkan akan disetujui tahun ini.

Meskipun persetujuan sotorasib adalah tonggak sejarah, obat tersebut hanya menargetkan satu mutasi spesifik pada protein KRAS. Sedangkan efeknya bersifat sementara. Kebanyakan orang yang awalnya merespons kambuh beberapa bulan kemudian.

Pada 12 September, tulis Nature.com, Amgen mengumumkan bahwa uji coba sotorasib terbaru menemukan bahwa dia memperpanjang kelangsungan hidup bebas perkembangan -ukuran waktu yang berlalu tanpa kanker yang memburuk- hanya sekitar satu bulan lebih lama daripada kemoterapi standar.

Hanya 28 persen dari peserta yang diobati dengan sotorasib yang menanggapinya. Itu kira-kira dua kali lipat jumlah yang merespons kemoterapi standar, tapi tetap merupakan tanda bahwa kebanyakan orang yang memiliki kanker paru-paru positif KRAS tidak akan tertolong oleh obat baru.

Meski begitu, laju penelitian KRAS dan pencarian obat penargetan KRAS tidak pernah begitu bersemangat, kata ahli biologi kanker Channing Der di University of North Carolina di Chapel Hill.

Sekilas kesuksesan penelitian menunjukkan bahwa ada kemungkinan untuk membius KRAS yang ‘tidak dapat disembuhkan’. Sekarang para peneliti di akademisi dan industri sedang mengembangkan cara untuk meningkatkan pendekatan mereka.

“Saya belum pernah melihat tingkat kegembiraan dan gebrakan ini sepanjang sejarah lapangan,” katanya. “Levelnya sekarang gila.”

Mutasi Mematikan
Protein KRAS berada di pusat jaring laba-laba jalur seluler penting. Ini memiliki peran dalam mengatur proliferasi sel, kematian sel dan banyak hal di antaranya.

Siklus protein KRAS antara dua konformasi, beralih dari keadaan ‘mati’ ke keadaan ‘aktif’ ketika berikatan dengan molekul pensinyalan GTP. Mutasi yang terkait dengan kanker membuat protein lebih cenderung bertahan dalam keadaan ‘on’, dan dapat ditemukan di hampir setiap jenis tumor.

Mutasi semacam itu sangat lazim di beberapa kanker paling mematikan. Yakni lebih dari 80% kanker pankreas membawa mutasi KRAS, seperti halnya sekitar 30% adenokarsinoma paru dan tumor kolorektal.

Baik sotorosib maupun obat yang belum disetujui yang disebut adagrasib -dibuat oleh Mirati Therapeutics di San Diego, California- menargetkan tumor dengan menempelkan protein KRAS yang mengandung mutasi yang disebut G12C. Varian ini menggantikan asam amino kedua belas di KRAS, biasanya glisin (G), dengan sistein (C).

Ini adalah mutan KRAS yang paling umum ditemukan pada tumor paru-paru, tetapi bukan mutasi KRAS yang paling umum secara keseluruhan. Sebagian besar kanker mutan KRAS, termasuk Conneran, memiliki mutasi yang berbeda di lokasi yang sama, yang disebut G12D.

Ini berarti bahwa kebanyakan orang dengan kanker mutan KRAS masih belum memiliki terapi yang ditargetkan untuk mutasi mereka. Conneran merasakan frustrasi dari anggota kelompok pendukung. “Itu pertanyaan paling umum. Kenapa obat G12C tidak bekerja untuk saya? Saya hanya kehilangan satu huruf,” ujarnya.

Masalah lain adalah respon obat yang tidak merata dan berumur pendek. Uji klinis sejauh ini telah dilakukan pada orang dengan kanker yang digerakkan oleh KRAS lanjut yang tidak menanggapi terapi lain. Pada peserta ini, pengobatan dengan sotorasib menghentikan pertumbuhan tumor selama lebih dari enam bulan.

Kurang dari sepertiga orang dengan bentuk kanker paru-paru G12C dan kurang dari sepersepuluh orang dengan kanker kolorektal G12C menanggapi pengobatan dengan sotorasib2. Setelah pengobatan, banyak tumor menjadi resisten terhadap obat.

“Karena sangat sulit untuk menghambat KRAS, antusiasme kami sebenarnya tidak sebanding dengan data itu sendiri,” kata ahli onkologi Alex Adjei di Klinik Cleveland di Ohio.

Namun, keberhasilan awal dalam membius G12C telah memberi energi di lapangan. Beberapa desas-desus datang dari harapan baru bahwa obat dapat ditemukan untuk menargetkan mutasi KRAS lainnya, termasuk G12D.

Keputusan untuk menargetkan G12C sangat penting bagi kesuksesan sotorasib, kata Kevan Shokat, ahli biologi kimia di University of California, San Francisco, yang laboratoriumnya meletakkan dasar untuk sotorasib pada tahun 20133.

Shokat juga ikut mendirikan Revolution Medicines, sebuah perusahaan di Redwood City , California, yang sedang mengembangkan terapi untuk menghambat KRAS. Sistein lebih reaktif secara kimiawi daripada banyak asam amino, membuatnya lebih mudah untuk merancang obat yang akan mengikatnya.

“Dengan molekul yang mampu masuk ke dalam kantong kecil dalam struktur 3D protein untuk mengikat sistein itu, para peneliti memiliki titik awal untuk merancang obat yang dapat mengikat asam amino lain,” kata ahli biologi kanker Frank McCormick di University of California, San Francisco.

Pada tahun 2021, para peneliti di Mirati melaporkan senyawa MRTX1133 yang mengikat G12D. “Tetapi sifat kimia molekul membuatnya sulit untuk diberikan sebagai obat,” ucap McCormick.

Perusahaan telah memformulasi ulang senyawa tersebut dan berencana untuk meluncurkan uji klinis. Bahkan jika itu tidak berhasil, molekul asli telah menjadi alat penting bagi para peneliti untuk mengeksplorasi cara-cara menghambat mutan. ***